幸“肾”至哉，张宏教授为我们带来IgA肾病最新研究进展

2022-02-18 15:24 烟雨中国健康日报网

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导语:如何解读这项突破性研究结果?

2021年美国肾脏病学会(ASN)年会肾脏周已圆满落幕。在此次年会上,由北京大学第一医院肾内科牵头的一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验结果公布,引起了国际学界的热烈反响。本期,医学界有幸邀请到该项研究的主要研究者——北京大学第一医院肾内科张宏教授来为我们就IgA肾病研究领域的发展及其临床治疗进行探讨,并重点解读了泰它西普治疗IgA肾病II期临床试验的关键性研究结果。

图1:泰它西普治疗IgA肾病II期临床试验在ASN中的壁报

Q1:据悉,您已在IgA肾病相关领域耕耘多年。请问您为何选择该疾病作为主攻研究方向之一?

张宏教授:IgA肾病是全球最常见的肾小球疾病。我国是IgA肾病的高发国家,人口基数大,患者人数众多,且多发于青壮年。约30%的患者于10-20年后出现终末肾衰竭(ESRD,即尿毒症)[1],这对患者及其家庭、乃至社会来说都是一种沉重的负担。

北京第一人民医院肾内科具有非常庞大的数据库,其中包括了患者详实的临床资料和生物标本。2003年,我从日本留学回来,刚好那时医院开始着手建立IgA肾病的系列随访数据库,从数据库的建立开始,我就一直在从事这个领域的相关研究。借助数据库,我们对IgA肾病的遗传学发病机制以及诊疗策略有了较为深入的研究,与此同时,我们还参加了很多国际多中心合作并有很好的产出。在IgA肾病发病机制如IgA1异常糖基化、补体系统的参与等相关课题的研究上,我们团队在全球范围内都可以算是处于领先地位。这次在ASN年会上公布的泰它西普有关研究结果是我们近期在IgA肾病临床治疗领域的重大研究突破,在会议中受到了广泛关注。

图2:研究壁报在ASN肾脏周TOP VIEWS中排行第二(数据截至2021-12-08)

正是因为国内有这样完备的数据资料,让我们收获了丰富的研究成果,这不断地加深我对这个领域的研究兴趣,并将之作为我的主攻方向之一。

Q2:目前,IgA肾病的临床治疗模式是怎样的,有哪些治疗方案可供选择呢?

张宏教授:IgA肾病的临床及病理表现多种多样,不同患者的治疗反应和预后不一,异质性强。目前在临床中,IgA肾病仍是一种发病机制尚未完全明晰的病理综合征,临床治疗方案缺乏特异性。

与大多数的肾小球疾病不同,最新的国际肾小球肾炎指南(2021 KDIGO guideline)推荐(图1)[2],IgA肾病的管理重点在于支持治疗,以减缓疾病的进展速度。支持治疗包括生活方式的改变、严格的血压控制以及肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂的使用等。如果患者的尿蛋白>0.5 g/d,建议初始治疗为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)。

图3:2021 KDIGO指南

对于最大限度的支持治疗下仍有较高疾病进展风险的患者,可考虑使用激素、免疫抑制剂以及新型靶向治疗药物。但是激素和免疫抑制剂的治疗存在一定争议,目前没有充足的循证医学证据证明,它们降低尿蛋白的作用可为患者带来明确的临床获益。而且,其药物毒性会增加不良反应的发生风险,尤其是对肾功能不佳的患者(eGFR <50 ml/min/1.73 m2)而言,医生应与患者充分沟通,谨慎选择。

尽管目前指南中并没有推荐使用新型靶向药物,但近年来相关研究在IgA肾病领域中层出不穷,其发展主要是基于对IgA肾病发病机制逐渐深入的了解。从理论上来看,新型靶向制剂可以抑制致病性IgA和有关抗体的产生、抑制补体的活化以及局部炎症反应,具有应用前景。目前,许多靶向药物都还处在II期或III期临床试验中,希望这些研究能提供更充分的循证医学证据,让靶向治疗药物在未来指南推荐中得到更新。

Q3:IgA肾病的临床缓解率和复发率如何?您认为,现有治疗方案是否满足了临床的需求?

张宏教授:目前IgA肾病的很多临床治疗需求还未得到满足。其治疗的难点和重点在于药物疗效和副作用的平衡,基于此,靶向治疗药物的开发显得尤为重要。传统治疗方案,如激素和免疫抑制剂,主要通过全面抑制免疫炎症反应而发挥作用,非特异性强,副作用明显;而靶向治疗药物针对特定的致病因素,理论上疗效更显著,不良反应更少。这也是靶向治疗药物相关研究如此活跃的原因。

Q4:探寻更多有效且安全的治疗方案来优化当前治疗格局,想必是您牵头开展此次II期研究的主要目的。在众多的生物制剂中,为何选择泰它西普进行研究,其治疗IgA肾病的理论依据有哪些?

张宏教授:其实不单是泰它西普,我们在国内也牵头进行着其他治疗方案的临床试验。但是,泰它西普的研究和其他研究不一样,因为它是我国自主研发的一类新药。从机制上来看,泰它西普同时抑制两个B细胞增殖分化相关的细胞因子:B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL),更为全面地抑制B细胞通路,影响抗体的生成和分泌。结合我们既往的研究发现——异常糖基化的IgA是IgA肾病发病机制中的关键因素[3],我们推测,利用泰它西普抑制异常B细胞的增殖分化以及浆细胞的抗体分泌,可能可以抑制异常IgA的产生,对于阻止IgA肾病进展有一定帮助(图4)。

图4:IgA肾病发病机制与泰它西普作用机制[4]

而且,中国IgA肾病患者众多,我们特别需要一种适合中国人群的新药来用于临床研究和治疗。泰它西普作为国产新药,或许能够满足我们的临床治疗需求。因此,此次II期临床研究既有其理论意义,也有着重要的临床实践价值。我们未来还将开展III期研究来进一步研究这个药物的疗效和安全性。

Q5:此次II期临床试验围绕泰它西普治疗IgA肾病做了哪些方面的研究分析?获得了哪些关键性数据?请您为我们做一个简单的解读。

张宏教授:该项研究是在我国多中心开展的随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验,初步评价了泰它西普治疗IgA肾病的疗效和安全性[5]。研究入组患者均为经优化支持治疗后仍面临高进展风险的IgA肾病患者。患者入组后被随机分为三组:安慰剂组、160 mg和240 mg泰它西普组。治疗6个月后,观察患者蛋白尿、免疫球蛋白以及eGFR等重要肾脏指标的变化。

研究结果显示,在治疗过程中,泰它西普组患者的平均血清免疫球蛋白(包括IgA、IgG和IgM)水平持续下降(图5);240 mg组患者的24小时尿蛋白平均水平较基线下降近50%,与安慰剂组相比具有统计学意义。各组患者的估计eGFR水平在用药期间始终保持稳定,没有观察到严重不良事件的发生。这说明,泰它西普能够很好地控制IgA肾病患者的尿蛋白水平,提示它可能在肾脏病预后的改善中有重要作用,而且整体安全性良好。当然,这一结论还需要后续III期研究证实。

图5:免疫球蛋白水平的变化

用药24周后,各组受试者IgA (A)、IgG (B)、IgM(C)平均水平较基线的变化。各点数据来源于全分析集(FAS)的分析,并以平均值和标准误来表示。

Q6:此次研究对IgA肾病发病机制及临床治疗的探索有怎样意义?您对后续的研究工作有怎样的规划,可以简单地跟我们分享一下吗?

张宏教授:此次,我们能够在如此盛大的学术会议上发布研究结果,并且收获到很多的关注,足以证明该项研究的国际影响力以及国际学界对该项研究的重视。除此以外,我认为这个研究是否能发挥其最大的意义,最终还是取决药物究竟能给患者带来多大的获益。未来,我们希望加强和荣昌生物的合作,顺利开展III期研究,以更好地回答药物疗效、安全性以及长期预后的改善等相关问题。

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